Transdermalni sistem za isporuku lijekova (TDDS), također poznat kao transdermalni sistem za isporuku lijekova, treći je najveći put primjene nakon oralne primjene i injekcije, a njegova sigurnost je više zagarantovana. Lijek curi iz flastera i prenosi se kroz kožu konstantnom brzinom (ili skoro konstantnom brzinom) do lokalnih tkiva ili sistemske cirkulacije krvi, uzrokujući lokalne ili sistemske efekte. Trenutno transdermalni preparati uglavnom uključuju flastere, masti, gelove, kreme, pjene, losione, kataplazme i druge oblike doziranja. Transdermalni preparati koji se spominju u modernim transdermalnim sistemima za isporuku lijekova općenito se odnose na flastere.
1, zahtjevi CDE-a za procjenu transdermalnih formulacija:
Nedavno je platforma usluge tehnologije transdermalne formulacije Instituta za biomedicinska istraživanja Zibo Univerziteta Šandong primila mnoge projekte nadopunjavanja transdermalnih formulacija, koji zahtijevaju in vitro transdermalno istraživanje zasnovano na relevantnim zahtjevima „Tehničkih smjernica za in vitro oslobađanje (IVRT) i in vitro transdermalno (IVPT) Istraživanje lokalno djelotvornih kemijskih generičkih lijekova (nacrt za komentare)", uključujući odabir prihvatljivih medija (kao što su sastav, pH vrijednost, dodatak antimikrobnog agensa, itd.), odabir modela kože (kriterijumi prihvatanja/isključivanja, integritet barijere metode ispitivanja i validacija, parametri metode (eksperimentalno vrijeme, tačka uzorkovanja, brzina miješanja, itd.), sila diferencijacije metode, itd., i više serija referentnih formulacija za uporedne studije.
Dodatni sadržaj:
① Molimo navedite izvor, lokaciju, relevantnu prateću dokumentaciju i standarde implementacije za svinjsku kožu (za in vitro transdermalno testiranje); Istovremeno, navedite relevantne istraživačke podatke o odabiru svinjske kože (uključujući kriterije uključivanja/isključivanja za svinjsku kožu, metode obrade kože (debljina epiderma i metode odvajanja, itd.), metode pripreme, anatomske regije, uvjete i vrijeme skladištenja, integritet kože pregled itd.).
② Molimo poboljšajte podatke o validaciji metode, kao što su osjetljivost i selektivnost.
③ Molimo obratite pažnju na najnovije smjernice o in vitro transdermalnoj isporuci u zemlji i inostranstvu (kao što su EMA, FDA, itd.), poboljšajte relevantna istraživanja, odaberite odgovarajuće indikatore evaluacije, sprovedite uporedne studije na više serija samoproizvedenih uzoraka i tri serije referentnih preparata za in vitro transdermalno testiranje, i objasniti mogu li se ocijeniti kao ekvivalentni referentnim preparatima. Imajte na umu da metode procjene i ograničenja trebaju odgovarati u skladu s tim. Molimo poboljšajte relevantne indikatore evaluacije i navedite krivu kumulativne permeacije po jedinici površine (jedinica mase/cm2) tokom vremena i krivu brzine apsorpcije (jedinica mase/cm2/h) tokom vremena kako biste okarakterisali krivulju oslobađanja. Izračunajte relevantne parametre permeacije, kao što su maksimalna stopa apsorpcije (Jmax) i ukupna količina permeacije po jedinici površine na kraju eksperimenta (Atotal), uporedite interval pouzdanosti od 90% prosječnog omjera između domaće formulacije i referentne proizvod, a također izvještava o maksimalnom vremenu stope apsorpcije (tmax) i vremenu kašnjenja. Kumulativna količina aktivne tvari infiltrirane u prijemnu tekućinu (Atotal), ukupna količina aktivne tvari zadržane u uzorku kože (Stotal) i stopa klirensa ili ukupna količina aktivne tvari zadržane na eksperimentalnoj opremi (Rtotal) trebaju biti specificirano. Analizirajte masu aktivnih tvari zadržanih u različitim slojevima kože (kao što su stratum corneum i epidermis) da biste razumjeli distribuciju aktivnih tvari u ljudskoj koži.
2, Regulatorni zahtjevi i strategije evaluacije za transdermalne formulacije u različitim zemljama
01. FDA
Prema fizičkoj i strukturnoj (Q3) karakterizaciji topikalnih lijekova dostavljenih u NDA smjernicama za industriju, općenito se preporučuje da aplikanti uporede Q3 karakteristike svojih primijenjenih generičkih lijekova sa referentnim preparatima i dostave dokaze o prihvatljivim testovima oslobađanja in vitro (IVRT ) i in vitro testovi penetracije (IVPT).
02. EMA
Potrebno je poređenje podataka o kvaliteti sa referentnim formulacijama, uključujući formulaciju (jednofazna/dvofazna, voda u ulju/voda u ulju, itd.), kvalitativni i kvantitativni sastav recepta, mikrostruktura/fizička svojstva (pH, viskoznost , gustina, površinski napon, osmotski pritisak, reološka svojstva, itd.) i performanse proizvoda (in vitro testovi oslobađanja, difuzija lijekova na koža i mjesto djelovanja, itd.).
Poređenje ekvivalencije kvaliteta proizvoda treba provesti na serijama koje predstavljaju proizvod koji se plasira na tržište i proizvodni proces, odnosno serijama koje dostižu ili se približavaju proizvodnoj skali. Ako nema promjena u proizvodnim procesima i opremi, a dostavljeni dokazi pokazuju da pojačanje ne utiče na kvalitet proizvoda, najmanje 1/10 pilot serije proizvodnje može se koristiti za karakterizaciju i poređenje. Treba uporediti najmanje tri različite serije testnih proizvoda i referentnih formulacija. Da bi se izvršila statistička procjena, veličina uzorka za svaki eksperiment treba biti najmanje 12 jedinica po seriji.
Za kvantitativne karakteristike kvaliteta, pod pretpostavkom da podaci slijede normalnu distribuciju, interval pouzdanosti od 90% za razliku između srednjih vrijednosti testa i proizvoda za poređenje treba biti uključen u kriterij prihvatljivosti od +/-10% srednje vrijednosti referentne formulacije.
03. NMPA
Ključni atributi kvaliteta lokalnih preparata za kožu općenito uključuju, ali nisu ograničeni na sljedeće stavke: izgled, kristalni oblik suspendiranih lijekova, distribuciju veličine čestica, veličinu kapljica, reološka svojstva, pH vrijednost, viskozitet, ujednačenost sadržaja, mikrobne granice, srodne supstance, sadržaj antibakterijskih agensa i antioksidansa, sterilnost (sterilni preparati za opekotine (osim blage I ili II stepena) ili teške traume), kao i in vitro testovi oslobađanja (IVRT) i in vitro transdermalni testovi (IVPT).
Trebalo bi provesti sveobuhvatnu studiju poređenja kvaliteta između replike i referentne formulacije, a in vitro test za poređenje oslobađanja i in vitro transdermalni uporedni test treba dati podatke kako bi se demonstrirala konzistentnost njihovog kvaliteta. U principu, potrebno je dostaviti podatke o studiji poređenja kvaliteta iz više serija referentnih formulacija.